Versicherungsmedizin: 03/2019
1-2019
Editorial
Aktuelle Entwicklungen in der Diabetologie

EINLEITUNG

In den letzten Jahren zeigen sich sowohl beim Typ-1-Diabetes als auch beim Typ-2-Diabetes Innovationen, die bisherige Behandlungsalgorithmen grundsätzlich verändern und für Patienten neue Optionen und alltagsrelevante Vorteile bieten. So bieten insbesondere technische Entwicklungen in den Bereichen kontinuierliches Glukose-Monitoring, Insulinpumpe und Hybrid-closed-loop-Systeme Patienten mit Typ-1-Diabetes relevante Verbesserungen und mehr Sicherheit im Alltag, während bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die neuen Substanzklassen SGLT2-Inhibtoren und GLP-1-Analoga Hypoglykämien vermeiden, das Gewicht reduzieren und zusätzlich erstmals signifikant die Mortalität senken, kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren und die Niere schützen. Die benannten aktuellen Themen sollen – nach einigen neueren epidemiologischen Daten – im Folgenden detaillierter vorgestellt werden.

Aktuelle Entwicklungen in der Diabetologie Summary

ZUSAMMENFASSUNG

Die beiden neuen Substanzklassen SGLT-2-Inhibitoren und GLP1-Anaolga zeigen in kardiovaskulären Endpunkt-Studien eine Reduktion der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Ereignisse sowie eine Nephroprotektion. Diese Daten verändern die Therapie des Typ-2-Diabetes grundsätzlich: Neue Therapiealgorithmen bevorzugen nach der Basistherapie/Metformin in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen diese Substanzen.

Bei Patienten mit intensivierter Insulintherapie haben kontinuierliche Glukosemonitoring-Systeme den Durchbruch erreicht. Sie verbessern das Behandlungsergebnis, erhöhen die Sicherheit, verbessern die Lebensqualität und stellen so den neuen Behandlungsstandard dar. Sie bilden darüber hinaus die Basis für die Entwicklung von Closed-loop-Systemen („künstlicher Pankreas“).

SUMMARY

Current developments in diabetology

The two new substance classes SGLT-2 inhibitors and GLP1 anaolga show a reduction in all-cause mortality and cardiovascular events as well as nephroprotection in cardiovascular endpoint studies. These data fundamentally change the therapy of type 2 diabetes: New therapy algorithms prefer these substances after basic therapy/metformin depending on concomitant diseases.

In patients with intensified insulin therapy, continuous glucose monitoring systems have achieved a breakthrough. They improve treatment outcomes, increase safety and improve the quality of life and thus represent the new treatment standard. They also form the basis for the development of closed loop systems ("artificial pancreas").

EPIDEMIOLOGISCHE ENTWICKLUNGEN

500.000 Menschen erkranken jedes Jahr in Deutschland neu an Diabetes. Die Prävalenz der Menschen mit Prädiabetes (21 %), definiert als ein HbA1c-Wert zwischen 5,7 und 6,5 %, und unentdeckten Diabetes (2 %) ist in den letzten Jahren gesunken, die Gesamtprävalenz (bekannte und unentdeckte Fälle) ist mit 9,2 % gleichgeblieben; wir sehen somit eine Umverteilung vom undiagnostizierten hin zum diagnostizierten Diabetes. In Deutschland bestehen erhebliche regionale Unterschiede in der Diabetes-Prävalenz (Ost-West-Gefälle). Neben regionalen Unterschieden in individuellen Risikofaktoren wie Übergewicht, Bewegungsmangel und Tabakkonsum spielen strukturelle Faktoren (Arbeitslosenquote, finanzielle Situation) eine Rolle. Die für Deutschland genannten Trends sind in der Schweiz, wo derzeit ca. 500.000 Menschen an Diabetes erkrankt sind, ähnlich: Auch in der Schweiz ist die Zahl der diagnostizierten Diabetesfälle – bei Männern stärker als bei Frauen – ansteigend, die Prävalenz liegt derzeit laut IDF bei 5,6 %. Menschen mit niedrigeren Einkommen und Schulbildung sind laut der Schweizerischen Gesundheitsbefragung häufiger betroffen, die Diabetesrate ist im deutsch-sprachigen Teil der Schweiz geringer.

 

Morbidität und Mortalität

International findet sich in den letzten Jahren eine Abnahme der Mortalitätsraten bei Menschen mit Diabetes. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten ist die Lebenserwartung bei Menschen mit Diabetes – sie beträgt in Deutschland 80 Jahre – allerdings nach wie vor reduziert: So ist bei einem 60-jährigen diabetischen Mann mit vorherigem Myokardinfarkt oder Schlaganfall die Lebenserwartung um ca. 12 Jahre verkürzt, besteht lediglich der Diabetes, beträgt die Reduktion ca. 6 Jahre [4]. International sind die Mortalitätsraten bei Diabetes zwischen 1995 und 2013 um 15 bis 40 % gesunken, die Abnahme der Neuerkrankungsraten in der USA beträgt bei Menschen mit Diabetes zwischen 1990 und 2010 für Myokardinfarkte -68 %, für Schlaganfälle -53 %, für Amputationen -52 % und für Niereninsuffizienz -29 %. Die Amputationsraten bei Diabetes sind zwischen 1990 und 2008 in Italien um 15 %, in Finnland um 25 % und in den Niederlanden um 35 % gesunken. Die Erblindungen bei Diabetes sind zwischen 1990 und 2000 in den USA um 25 %, in Israel um 40 % und in Deutschland um 50 % gesunken [8]. Aktuelle Registerdaten aus Schweden zeigen, dass die Reduktion der Lebenserwartung bei Typ-1-Diabetes insbesondere dann noch hoch ist, wenn die Personen vor dem 15. Lebensjahr erkrankt sind.

 

Subklassifizierung des Diabetes im Wandel

Aktuell ist in Diskussion, ob die dichotome Einteilung in Typ-1- und Typ-2-Diabetes der Wirklichkeit gerecht wird. So sehen wir im Alltag zunehmend Überschneidungen zwischen diesen beiden Kategorien, es entstehen Begriffe wie z. B. Doppeldiabetes (Typ-1- und Typ-2-Diabtes bei einer Person) und LADA-Diabetes (später, autoimmuner, GADA-positiver Diabetes mit Charakteristika des Typ-2-Diabetes). Ahlqvist et al. [1] haben 2018 einen vieldiskutierten Artikel publiziert, in dem sie nachweisen, dass Menschen mit Diabetes mithilfe des Alters, Geschlechts, HbA1c, GAD-Antikörper-Status und von Insulinresistenzindizes in fünf Kategorien unterteilt werden können: schwerer autoimmuner Diabetes (betrifft 6 % aller Patienten), schwerer Insulin-defizienter Diabetes (18 %), schwerer Insulin-resistenter Diabetes (15 %), milder Diabetes bei Übergewicht (22 %) und milder Alters-bedingter Diabetes (39 %). Für die ersten drei Formen ist das Risiko für kardiovaskuläre Folgeerkrankungen deutlich höher als für die letzteren beiden Formen: die Patienten sollten dementsprechend verschieden intensiv behandelt und betreut werden. Die hier aufgegriffene Diskussion, dass der Diabetes in verschiedene Subtypen unterteilen werden kann, dass die verschiedene Formen mit unterschiedlichen Folgerisiken verbunden sind als auch verschieden intensiver Therapie bedürfen und dass bestimmte Subtypen besser/schlechter auf z. B. Bewegung- oder Ernährungs-Interventionen ansprechen, wird vermutlich intensiv fortgeführt werden. In der Diabetologie der Zukunft dürfte eine personalisierte Therapie im Vordergrund stehen.

PARADIGMENWECHSEL IN DER THERAPIE DES TYP-2-DIABETES

Die Typ-2-Diabetes Erkrankung verläuft chronisch progressiv und die zur Hyperglykämie führenden pathogenetischen Faktoren Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung sind bei jedem Patienten anders gewichtet (s. auch oben) und verändern sich mit der Zeit. Zudem können die Nierenfunktion im Lauf der Krankheit abnehmen und kardiovaskuläre Ereignisse wie ein Myokardinfarkt auftreten. All diese Faktoren bedingen eine kontinuierliche Überprüfung der Therapie und machen eine Anpassung und oft eine Eskalation der Medikation notwendig. Durch die in großen Sicherheitsstudien nachgewiesenen Vorteile hinsichtlich des kardiovaskulären Outcomes und der Mortalität gewinnen bestimmte SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Analoga an Bedeutung und verändern die bisherigen therapeutischen Strategien grundlegend.

 

Therapieziele

Die Therapieziele bei Typ-2-Diabetes sind nicht ausschließlich glukosezentriert, sondern adressieren alle metabolischen Aspekte der Erkrankung wie z. B. Adipositas, Lipidstoffwechselstörung und Arterielle Hypertonie. Das 21-Jahres-Follow-up der Steno-2-Studie zeigt, dass eine 8-jährige, frühe, intensive Intervention zu Optimierung von Blutdruck, Lipiden und der Blutglukose auch nach Jahrzehnten noch einen dramatischen Überlebensvorteil von 7,9 Jahren bedingt, obwohl nach Ende der Steno-2-Intervention auch die Kontrollgruppe auf die Therapie und die Therapieziele der Intensiv-behandelten Gruppe gewechselt hatte und bestätigt somit die Bedeutung des multifaktoriellen Therapieansatzes [6].

Bezüglich der Blutglukoseeinstellung wird ein HbA1c-Ziel-Korridor von 6,5–7,5 % angestrebt. Bei geriatrischen Patienten kann unter Umständen ein höherer HbA1c-Wert akzeptabel sein, bei jungen Patienten ohne Komplikationen und ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankung hingegen auch ein HbA1c von 6,0–6,5 %. Das HbA1c-Therapieziel muss also in Abhängigkeit von Diabetesdauer, Komorbiditäten und Lebensalter individuell angepasst werden, wobei sowohl die Lebensqualität als auch die Vermeidung von Akutkomplikationen wie Hypoglykämien besonders relevant sind. Ca. 50 % der Patienten in Deutschland erreichen das Therapieziel eines HbA1c zwischen 6,5–7,5 % nicht. Das Erreichen des individuellen HbA1c-Ziels ist kein Selbstzweck, sondern nachweislich mit der Reduktion von mikro- und makrovaskulären Komplikationen – Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie bzw. Myokardinfarkt, Apoplex, pAVK – verbunden.

 

Therapiealgorithmus

Abbildung 1 zeigt die im Dezember 2018 publizierten Therapieempfehlungen der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaft (ADA und EASD) [3]. Dieser Therapiealgorithmus integriert erstmals konsequent die aktuellen Ergebnisse der kardiovaskulären Endpunkstudien und macht als Paradigmenwechsel nun die Therapie nach Basismaßnahmen und Metformin abhängig von den Begleiterkrankungen. Besteht eine atherosklerotische bzw. eine renale Vorerkrankung oder eine Herzinsuffizienz – insgesamt betreffen diese Begleiterkrankungen ca. 20 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes – eskaliert man bevorzugt mit bestimmten SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-Analoga. Bestehen diese Begleiterkrankungen nicht – etwa bei 80 % der Menschen mit Typ-2-Diabetes – muss individuell entschieden werden, ob eine Gewichts- oder Hypoglykämie-Problematik im Vordergrund steht und dementsprechend werden spezifisch sinnvolle Medikamente vorgeschlagen.

Entsprechend der Studienlage werden die Substanzen qualitativ bewertet, sodass nach Metformin jene SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Analoga bevorzugt eingesetzt werden, die in den Endpunktstudien signifikant positive Ergebnisse erzielten (z. B. Empagliflozin und Liraglutide). Sulfonylharnstoffe sollten hingegen wegen potenzieller Nebenwirkungen wie Hypoglykämien und Gewichtszunahme gemieden und nur angewendet werden, wenn die Kosten im Vordergrund stehen. Die Insulintherapie wird zurückhaltend und erst spät(er) im Verlauf empfohlen, die Dreifachtherapie gewinnt hingegen deutlich an Bedeutung.

Abb. 1: Algorithmus für die glykämische Kontrolle entsprechend den Vorschlägen der ADA und EASD. Nach Basistherapie und Metformin entscheidet das Vorliegen von Begleiterkrankungen darüber, welches Medikament ergänzt wird. Liegt keine der Begleiterkrankungen vor, ist entscheidend, ob der Fokus auf der Hypoglykämievermeidung oder der Gewichtsproblematik liegt (verändert nach 3).
Abb. 1: Algorithmus für die glykämische Kontrolle entsprechend den Vorschlägen der ADA und EASD. Nach Basistherapie und Metformin entscheidet das Vorliegen von Begleiterkrankungen darüber, welches Medikament ergänzt wird. Liegt keine der Begleiterkrankungen vor, ist entscheidend, ob der Fokus auf der Hypoglykämievermeidung oder der Gewichtsproblematik liegt (verändert nach 3).

Ergebnisse und Bedeutung der kardiovaskulären Endpunktstudien

Konnte in den letzten 15 Jahren keine randomisiert-kontrollierte Studie mit kardiovaskulären Endpunkten einen überzeugenden Benefit für Menschen mit Typ-2-Diabetes zeigen, so sehen wir aktuell gleich drei Studien – EMPA-REG (Empagliflozin), LEADER (Liraglutide), SUSTAIN (Semaglutide) –, die jeweils eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse, des kardiovaskulär bedingten Todes und/oder der Gesamtmortalität bei kardiovaskulär vorerkrankten Typ-2-Diabetes-Patienten zeigen (s. Abbildungen 2, 3 und 4). Diese Studien markieren einen Meilenstein in der Diabetestherapie, insbesondere da die Untersuchungen bei Patienten mit bereits sehr guter Blutdruck- und LDL-Cholesterin-Einstellung durchgeführt wurden. Das bedeutet, dass zusätzlich zu dem nachgewiesenen Nutzen einer strengen Blutdruck- und Lipid-Kontrolle durch den SGLT2-Inhibitor Empagliflozin sowie die GLP-1-Analoga Liraglitude und Semaglutide ein kardiovaskulärer Schutz erreicht werden kann. Die positiven Effekte sind derzeit nur für Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Begleiterkrankung (sowie die spezifisch genannten Substanzen) nachgewiesen, da die so charakterisierte Population in diese Studien eingeschlossen wurde [9, 10, 12]. Die mit dem SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin durchgeführte DECLARE-Studie demonstriert, dass auch Patienten mit metabolischen Risikofaktoren, aber ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, profitieren [11].

Abbildung 2: In der EMPA-REG Studie wurde die Gesamtmortalität durch Empagliflozin um 32 % reduziert. Zu beachten ist das sehr frühe Auseinanderweichen der beiden Linien, d. h. der signifikant positive Effekt der Substanz stellt sich bereits innerhalb von zwei Monaten ein (verändert nach 12).
Abbildung 2: In der EMPA-REG Studie wurde die Gesamtmortalität durch Empagliflozin um 32 % reduziert. Zu beachten ist das sehr frühe Auseinanderweichen der beiden Linien, d. h. der signifikant positive Effekt der Substanz stellt sich bereits innerhalb von zwei Monaten ein (verändert nach 12).

Die Gründe für die hervorragenden Studienergebnisse der beiden modernen Medikamentengruppen sind nicht vollständig geklärt, eine Vielzahl kardioprotektiver Effekte wird neben dem Einfluss auf Gewicht und Blutglukose diskutiert: Diese umfassen für GLP-1-Analoga eine Blutdruck-Senkung, antiinflammatorische Wirkungen, Plaquestabilisierung, Senkung postprandialer Chylomikronen-Spiegel sowie prokoagulatorische Effekte. Bei den SGLT2-Inhibitoren werden zwei mechanistische Hypothesen diskutiert: Empagliflozin war mit einer Hämokonzentration assoziiert, sodass dem vorgeschädigten bzw. insuffizienten Herzmuskel mehr Sauerstoff zur Verfügung gestellt werden kann. Zudem könnte es unter dem Einfluss von Empagliflozin zu einem „fuel-switch“ kommen, bei welchem als Substrat weniger Fettsäuren und Glukose, stattdessen mehr aus der Leber stammende Ketone im Krebszyklus des Kardiomyozyten verstoffwechselt werden. Dies bedeutet weniger Energieverbrauch und damit eine Entlastung für das vorgeschädigte Herz. Außerdem führte Empagliflozin zu einem Erhalt der glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 3,7 Jahre im Gegensatz zur Plazebogruppe, in welcher die GFR konstant abgefallen war [10]. Dies könnte an der Wiederherstellung des Tubulo-Glomerulären-Feedbacks liegen, welcher über eine relative Konstriktion des Vas afferens nach SLGT2-Inhibtion zu einer dauerhaften Reduktion der glomerulären Hypertonie führt. Mit den SGLT2-Inhibitoren stehen nun Substanzen zu Verfügung, die einerseits erstmals wohl die diastolische Herzinsuffizienz des Diabetikers adressieren als auch ergänzend zu den ACE-Hemmern einen protektiven renalen Effekt zeigen.

Bei beiden Substanzgruppen ist die Glukose- und Gewichtsabsenkung nicht das entscheidende Momentum, da die kardioprotektiven Effekte bereits nach kurzer Zeit zu Tage treten, eine bessere Glukosestoffwechsellage aber erst nach langjähriger Dauer kardiovaskulär schützend wirkt.

Abbildung 3: Number needed to treat (NNT), um einen Todesfall bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko vorzubeugen: Behandelt man 39 Patienten drei Jahre lang mit Empagliflozin so verhindert man einen Todesfall [12]. Die Daten zu Simvastatin und Ramipril stammen aus der 4S- und der HOPE-Studie.
Abbildung 3: Number needed to treat (NNT), um einen Todesfall bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko vorzubeugen: Behandelt man 39 Patienten drei Jahre lang mit Empagliflozin so verhindert man einen Todesfall [12]. Die Daten zu Simvastatin und Ramipril stammen aus der 4S- und der HOPE-Studie.

Aus den aktuellen Daten folgt zusammenfassend, dass für Menschen mit Typ-2-Diabetes und einer kardiovaskulären Vorerkrankung nach Metformin bevorzugt Empagliflozin oder Liraglutide als Kombinationspartner in Betracht gezogen werden. Sulfonylharnstoffe sollten insbesondere für diese Patientengruppe nicht mehr eingesetzt werden. Auch für Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen, bei denen eine Adipositas und/oder eine ausgeprägte Insulinresistenz vorliegt, dürften GLP-1-Analoga oder SGLT2-Inhibitoren langfristig nicht nur metabolische, sondern auch kardiovaskuläre Vorteile haben; so reduziert sich die Rate an Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz bei Dapagliflozingabe deutlich. Ebenso kann, wenn die Therapieziele nicht erreichbar sind, eine Kombination aus SGLT2-Inhibitor und GLP-1-Analoga in Erwägung gezogen werden.

Abbildung 4: Number needed to treat (NNT), um mit dem GLP-1-Analoga Liraglutide bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko ein Ereignis zu vermeiden: Behandelt man 66 Patienten drei Jahre lang, so verhindert man ein MACE-Ereignis, das ist ein Myokardinfarkt, Apoplex oder Tod durch diese Ereignisse [9].
Abbildung 4: Number needed to treat (NNT), um mit dem GLP-1-Analoga Liraglutide bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko ein Ereignis zu vermeiden: Behandelt man 66 Patienten drei Jahre lang, so verhindert man ein MACE-Ereignis, das ist ein Myokardinfarkt, Apoplex oder Tod durch diese Ereignisse [9].

Die SGLT2-Inhibitoren werden möglicherweise in Zukunft auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt, wobei hier Gefahren – wie insbesondere die erhöhte Ketoazidoserate – bestehen und derzeit dringend von Off-label-Behandlungen in dieser Indikation abgesehen werden sollte. Anzumerken ist, dass die Effekte der beiden neuen Wirkstoffgruppen so überzeugend sind, dass möglicherweise an einen Einsatz bei Menschen gedacht werden kann, die nicht an Diabetes erkrankt sind; entsprechende Studien laufen bereits.

KONTINUIERLICHE GLUKOSEMESSUNG – DIE TECHNOLOGISCHE INNOVATION IN DER DIABETOLOGIE

Die kontinuierliche Glukosemessung findet mit verschiedenen Messsystemen im subkutanen Gewebe über Sensoren statt. Der Wechsel der Sensoren ist alle 5–14 Tage notwendig, ein subkutan implantierbarer Sensor mir einer Laufzeit von 180 Tagen ist ebenfalls verfügbar. Blutglukosemessungen sind nur vereinzelt zur Kalibrierung bzw. Absicherung der Glukosemessung notwendig. Grundsätzlich werden zwei Systeme unterschieden:

 

CGM-Systeme

CGM-Systeme (continuous glucose monitoring) geben neben der kontinuierlichen Glukosemessung bei Unter- bzw. Überschreitung vordefinierter Glukoseschwellen Alarm und können so z. B. der Insulinpumpe ein Signal zur temporären Unterbrechung der Insulinzufuhr (Hypoglykämievermeidung) senden. Zielgruppe sind Menschen mit Typ-1-Diabetes, insbesondere wenn sie häufig Hypoglykämien haben und/oder diese nicht mehr bemerken (Hypoglykämiewahrnehmungsstörung), die Blutglukosewerte stark schwanken, Glukosezielwerte nicht erreicht werden, aber auch wenn im Alltag z. B. bei Schichtdienst oder vor einer Schwangerschaft die Stoffwechseleinstellung schwierig ist. Auch bei Kindern wird die Behandlungssicherheit signifikant verbessert. Die Systeme sind relativ teuer. Mithilfe dieser CGM-Systeme wird versucht Closed-loop-Systeme zu entwickeln.

 

FGM-Systeme

FGM-Systeme (flash glucose monitoring) messen die Glukose ebenfalls kontinuierlich im subkutanen Gewebe, der aktuelle Wert muss aber aktiv abgerufen werden; eine Kalibrierung durch Blutglukosemessungen ist hier im Gegensatz zu den CGM-Systemen nicht notwendig. Eine Alarmmitteilung bei niedrigen/hohen Glukosewerten ist mit dem Ende 2018 erschienen, aktuellem Modell (Libre 2, Abbott) auch möglich. Diese preislich relativ günstigen Systeme sind für viele Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes sinnvoll, insbesondere wenn bei komplexen Insulintherapien häufigere Glukosemessungen notwendig sind. Für diese Patienten stellen die FGM-Systeme einen großen Gewinn an Lebensqualität und Sicherheit da. Noch übernehmen nicht alle Krankenkassen die Kosten – dies dürfte sich vermutlich aber ändern. Diese Systeme werden bei intensiviert Insulin-spritzenden Personen in Zukunft der Standard werden bzw. sind es nach Meinung der meisten Experten bereits. Ungefähr 8 % der Menschen mit Typ-1-Diabetes verwenden in Deutschland bereits CGM-Systeme, ca. 35 % das FGM-System [7].

 

Technik

Gemessen wird der Glukosegehalt in der interstitiellen Flüssigkeit des subkutanen Gewebes. Dieser ist der Blutglukose sehr ähnlich, „hängt“ zeitlich aber 5-10 min hinterher, was sich insbesondere bei rascher Glukoseänderungen bemerkbar macht. Die Glukosedaten werden gespeichert und können vom Patienten jederzeit gescannt werden. Neben dem aktuellen Glukosewert steht der Glukosetrend (steigend, gleichbleibend, fallend) und eine Verlaufskurve der letzten Stunden zu Verfügung (FGM). Bei CGM-Systemen werden die Glukosedaten in Echtzeit an einen Empfänger (palm, Insulinpumpe, Handy) gesendet, welcher den CGM-Träger durch individuell programmierbare Alarme warnen kann. Zudem kann der Patient jederzeit den aktuellen Glukosewert, den Glukosetrend und die Verlaufskurve der letzten Stunden einsehen. Die beiden Systeme FGM und CGM nähern sich technisch zunehmend an.

 

Studienergebnisse bei CGMS

Studien zeigen, dass Patienten mit Insulinpumpentherapie (CSII) und intensivierter Insulintherapie (ICT), die den CGM-Sensor konsequent tragen, den HbA1c-Wert verbessern und die Zahl der Hypoglykämien reduzieren können. Eine prädiktive Hypoglykämieabschaltung (Unterbrechung der Insulinzufuhr bei Insulinpumpentherapie bereits bei abfallenden Glukosewerten) bewirkt, dass die Hypoglykämiefrequenz am Tag wie in der Nacht reduziert werden kann [2]. Bei CSII- und ICT-Patienten mit Hypoglykämiewahrnehmungsstörung konnte gezeigt werden, dass sich mit die Zahl der schweren Hypoglykämien ungefähr halbieren lässt. Die CONCEPTT-Studie bei Schwangeren mit Typ-1-Diabetes zeigt neben signifikant besseren glykämischen Parametern der Schwangeren, dass die Neugeborenen seltener makrosom waren und seltener aufgrund von Hypoglykämien in intensivmedizinische Betreuung mussten [5]. Mit FGM sind hingegen sehr wenig hochwertige Studien durchgeführt worden.

 

Schulung

Die Stoffwechsellage eines Patienten verbessert sich nicht zwangsläufig durch ein CGM- oder FGM-System. Die Patienten benötigen eine spezifische Schulung, um das Potenzial der Technologie ausschöpfen zu können [7]. Zentrale Schulungsinhalte sind die Interpretation der aktuellen und der gespeicherten Daten sowie bei CGM-Systemen das korrekte Kalibrieren und die individuelle Anpassung der Alarmgrenzen (s. Abbildung 5).

Abbildung 5: Beispiel für eine Auswertung eines Glukoseverlaufs über 4 Wochen mithilfe des FGM-Systems. Die Abbildung stellt nur einen kleinen Teil der verfügbaren Ansichten zur Beurteilung der Glukoseverläufe dar. Das Beispiel zeigt einen Patienten mit zufriedenstellendem HbA1c, aber aufgrund der starken Glukoseschwankungen insbesondere tagsüber und zahlreichen zu niedrigen Glukosewerte ist die Stoffwechseleinstellung trotzdem als instabil und unzureichend anzusehen.
Abbildung 5: Beispiel für eine Auswertung eines Glukoseverlaufs über 4 Wochen mithilfe des FGM-Systems. Die Abbildung stellt nur einen kleinen Teil der verfügbaren Ansichten zur Beurteilung der Glukoseverläufe dar. Das Beispiel zeigt einen Patienten mit zufriedenstellendem HbA1c, aber aufgrund der starken Glukoseschwankungen insbesondere tagsüber und zahlreichen zu niedrigen Glukosewerte ist die Stoffwechseleinstellung trotzdem als instabil und unzureichend anzusehen.

Neue Zielparameter

Die Daten, die eine Sensortherapie generiert, sollten standardisiert ausgewertet werden. Für eine effektive Auswertung sollten mindestens 14 Tage mit kontinuierlichen Daten und 70–80 % Vollständigkeit vorliegen. Für die Auswertung hat sich das sogenannte „Ambulante-Glukose-Profil“ etabliert. Hierbei werden u. a. der Median sowie die 10., 25., 75. und 90. Perzentile grafisch angezeigt, am besten ergänzt um die numerische Auswertung der Daten.

Der HbA1c-Wert war über viele Jahrzehnte das Maß für die Bewertung der Güte einer Stoffwechseleinstellung. Als Ausdruck des glykämischen Mittelwerts der letzten 10–12 Wochen kann er jedoch nicht über Hyper- oder Hypoglykämien Auskunft geben. Der Vorteil gespeicherter Glukosekurven liegt in der Vollständigkeit: Retrospektiv kann Tag für Tag der tatsächliche glykämische Verlauf nachvollzogen und statistisch aufbereitet werden [7]. Daher hat 2017 eine Expertengruppe empfohlen, als primären Zielparameter für die Stoffwechseleinstellung nicht mehr den HbA1c-Wert, sondern die prozentuale Zeit im Zielbereich zwischen 70 und 180 mg/dl (3,9 und 10,0 mmol/l) anzusehen und zu empfehlen (Time in Range) (Abbildung 6).

Abbildung 6: Kenngrößen der FGM/CGM-Analyse angelehnt an den internationalen Konsensus zur Bewertung von CGMS. Die Daten können potenziell auch für die Risikobewertung in Hinsicht auf Berufsausübung und Komplikationen/Lebenserwartung hilfreich sein.
Abbildung 6: Kenngrößen der FGM/CGM-Analyse angelehnt an den internationalen Konsensus zur Bewertung von CGMS. Die Daten können potenziell auch für die Risikobewertung in Hinsicht auf Berufsausübung und Komplikationen/Lebenserwartung hilfreich sein.

Hybrid-closed-loop als nächster Schritt

Mit den kürzlich erzielten Fortschritten im Bereich der CGM-Systeme und den etablierten Insulinpumpensystemen wird nun versucht, diese Technologien zu einem „künstlichen Pankreas“ zu verknüpfen. Arbeitsgruppen arbeiten mit zunehmenden Erfolgen an den nötigen Algorithmen. In den USA ist bereits ein Hybrid-closed-loop-System kommerziell erhältlich (Medtronic MiniMed 670G). Das System hat Ende 2018 das CE-Kennzeichen in Europa erhalten und dürfte zeitnah in der Schweiz zur Verfügung stehen (in Deutschland wird die Verfügbarkeit möglicherweise wegen Erstattungsfragen um Jahre verzögert werden). Dieses System pausiert nicht nur die Insulin-Basalrate im Fall einer drohenden Hypoglykämie, sondern es moduliert die Insulin-Basalrate in beide Richtungen, erhöht also bei ansteigenden Glukosewerten temporär die Insulinabgabe. Mahlzeiten- und Korrektur-Insulinbolusgaben müssen weiterhin manuell abgerufen werden (deswegen die Bezeichnung hybrid closed loop). Die bisherigen Veröffentlichungen über dieses System zeigen die Sicherheit sowie eine deutliche Zunahme der Zeit im angestrebten Zielbereich, insbesondere nachts. International arbeiten viele Gruppen an der Entwicklung weiterer Hybrid-closed-loop-Systeme. Weit fortgeschritten sind z. B. das Omnipod-Horizon-System, die französische Diabeloop-Gruppe oder eine Arbeitsgruppe der Universität Cambridge. Aufgrund der noch fehlenden oder unzureichenden Verfügbarkeit kommerzieller Systeme greifen einige Patienten auf „do it yourself“ Hybrid-closed-loop-Systeme zurück. Problematisch sind, vor allem für Therapeuten, die Haftungs- und Gewährleistungsfragen, da es sich um „Eigenbau“-Systeme ohne formale Zulassung und ohne die Serviceleistungen eines Herstellers handelt [7].

Perspektivisch dürften wir in den nächsten Jahren eine rasche Weiterentwicklung und Verbesserung der Systeme sehen, sodass vermutlich zukünftig zahlreiche Patienten mit Typ-1-Diabetes die Hybrid-closed-loop-Systeme nutzen werden.

Auch für den Begutachtungs- und Versicherungsbereich dürften die FGM- und CGM-Systeme hilfreich sein. Mit den Systemen kann einerseits eine viel genauerer Einblick in die Glukose-Stoffwechsellage gewonnen werden, andererseits kann durch die Systeme deutlich mehr Sicherheit für die Betroffenen erreicht werden; dies kann z. B. im Straßenverkehr oder bei Arbeiten in gefährlichen Bereichen relevant sein.

 

 

Anschrift des Verfassers

Prof. Dr. med. Michael Hummel

Diabetologische Schwerpunktpraxis Rosenheim

Max-Josefs-Platz 21

D-83022 Rosenheim

 

Potenzieller Interessenkonflikt

Der Autor erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und/oder Vorträge von Astra Zeneca, Bayer, Berlin Chemie, Böhringer, Lilly, MSD, Novo Nordisk und Sanofi.

 

 

Literatur

1. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018:6:361–69.

2. Battelino T, Nimri R, Dovc K et al. Prevention of Hypoglycemia With Predictive Low Glucose Insulin Suspension in Children With Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Trial. Diabetes Car Feig DS, Donovan LE, Corcoy R et al. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (CONCEPTT): a multicentre international randomised controlled trial. Lancet 2017:390:2347–2359e 2017:40:764–770.

3. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018:12:2669–2701.

4. Emerging Risk Factors Collaboration. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA 2015:314:52–60.

5. Feig DS, Donovan LE, Corcoy R et al. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (CONCEPTT): a multicentre international randomised controlled trial. Lancet 2017:390:2347–2359.

6. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016:59:2298–2307.

7. Gehr B, Biester T. Kontinuierliche Glukosemessung – Auf dem Weg zum Standard in der Diabetestherapie. Der Diabetologe 2018:6.

8. Gregg E, Sattar N, Ali MK. The changing face of diabetes complications. Lancet Diabetes Endocrinol 2016:4:537–47.

9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016:375:311–22.

10. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016:375:323–34.

11. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2018:Epub ahead of print.

12. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015:373:2117–28.