Erschienen in Ausgabe 2-2018

Schlafstörungen – Update zu chronischen „nicht organischen Schlafstörungen“ – Medikamentöse Therapien (Teil II)

Von Prof. Dr. Thorsten Jürgen DoeringVersicherungsmedizin

EINLEITUNG

Bei Schlaflosigkeit zeigen neurobiologische Studien, dass in ca. 30 % eine positive Familienanamnese [1] zu finden ist und in spezifischen Gen-Studien zeigten sich Veränderungen in zirkadianen Taktgenen und Neurotransmitterfunktionen [2]. 

Weitere Studien stützen auch die Hypothese der Übererregbarkeit (Hyperarousal), dass Patienten mit Schlaflosigkeit durch erhöhte physiologische Erregung während des Schlafes öfter aufwachen und wach bleiben [3]. 

Nofzinger et al. konnten in einer Gehirn-Imaging-Studie mit 18F-Fluorodeoxyglucose einen erhöhten Hirnstoffwechsel bei Patienten mit Schlaflosigkeit speziell im emotionsregulierenden und kognitiven System nachweisen [4]. 

Weitere fMRT-Studien zeigen eine erhöhte Amygdala-Reaktivität gegenüber schlafbezogenen Reizen [5]. 

Die an der Schlaf-Wach-Regulierung beteiligen Neurotransmitter und Neuropeptide bilden den Ansatzpunkt für pharmakologische Therapien der Schlaflosigkeit. Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Zentralnervensystem, der den Schlaf fördert durch die Hemmung aller Schlüsselerregersysteme. Zum Beispiel können ausgeprägte schlaffördernde Effekte beobachtet werden, wenn eine vermehrte GABA-Aktivität lokal im medianen präoptischen Bereich des Hypothalamus [6] ausgelöst wird. Dieser Bereich hemmt das aufsteigende retikuläre Aktivierungssystem, das eines der Schlüsselschlafförderungsmechanismen des Säugetierhirns darstellt. Die Übertragung des Neurotransmitters Histamin ist direkt am aufsteigenden retikulären Aktivierungssystem beteiligt und innerviert das basale Vorderhirn und die Hirnrinde in einer exzitatorischen/aktivierenden Weise. Folglich fördern antihistaminergische Mittel den Schlaf. Das sogenannte „Schlafhormon“ Melatonin wird von der Zirbeldrüse in der Dunkelheit während der Nacht ausgeschieden. Der schlafinduzierende Mechanismus von Melatonin soll eine Dämpfung des Alarmsignals des suprachiasmatischen Kerns des Hypothalamus bewirken [7]. Dieser Kern (Zellgruppe) ist der Zeitgeber für den Schlaf-Wach-Rhythmus im ganzen Körper. Schließlich enthält der laterale Hypothalamus Neuronen, die die Neuropeptide Orexin A und Orexin B (auch bekannt als Hypocretin 1 bzw. Hypocretin 2) [8] produzieren. Diese Neuronen verstärken Erregerwege im Hirnstamm und haben auch eine exzitatorische/aktiviernde Wirkung auf das basale Vorderhirn und die Hirnrinde und fördern so die Wachheit [9]. 

Ein ideales Hypnotikum wäre ein Medikament mit einem spezifischen Neurotransmitter, das einen Wirkmechanismus zur Induktion eines physiologischen Schlafmusters hat, keine unerwünschten kognitiven, emotionalen oder psychomotorischen Wirkungen und kein Reboundphänomen besitzt, keine Toleranz- oder Abhängigkeit entwickelt, über eine große therapeutische Breite und gute somatische Verträglichkeit verfügt, keine Toxizität als Einzelsubstanz und auch keine Interaktionen mit anderen Pharmaka auslöst, die neuronale Plastizität nicht einschränkt oder negativ beeinflusst, das Risiko von schlafstörungsassoziierten Erkrankungen, wie z. B. Depression und Schmerzerkrankungen senkt und die Erholsamkeit und Lebensqualität verbessert. 

Leider lösen eine Reihe von hochwirksamen Medikamenten, die ihre Notwendigkeit bei spezifischen Indikationen besitzen Schlafstörungen aus. In der Tabelle 1 sind Medikamente aufgeführt, die das Ein- und Durchschlafen negativ beeinflussen. Soweit es die Erkrankungsschwere zulässt kann zum einen eine Dosierungsänderung oder Einnahmezeitpunktänderung und zum anderen ein Medikamentenwechsel innerhalb einer Medikamentenklasse erwogen werden, sofern das Medikament unabdingbar ist.

Tabelle 1: Medikamente können das Ein- und Durchschlafen beeinflussen, Albträume, Nykturie oder Stimulation verursachen.
Krankheitsbild/ Therapeutikum/Wirkstoffe
StimulantienMethylphenidat, Modafinil, Amphetamin, Koffein, Kokain, Ephedrin
AntidepressivaBupropion, MAOIs (Phenalzin, Tranylcypromin), SNRIs (Venlafaxin, Duloxitin), SSRIs (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetine, Sertralin)
AntidementivaAcetylcholinesterase Hemmer (z.B., Donepezil)
Parkinson-MedikamenteDopamine Receptor Agonisten (z.B. Levodopa), Dopamine Receptor Antagonisten (z.B. Pramipexol, Rotigotin)
SchmerzmittelTapentadol, nicht steroidale Antirheumatika (NSAR), steroidale Antirheumatika
Herz-Kreislauf-Medikamenteα-Blocker (z.B. Tamsulosin), β-Blocker (z.B. Propranolol, Metoprolol), Statine
abschwellende MedikamentePhenylephrine, Pseudoephedrine
DiuretikaFurosemid, Hydrochlorothiazid,
Medikamente bei Atemwegserkrankungenβ2-Agonisten (z.B., Salbutamol, Salmeterol, Formoterol), Terbutaline, Indacaterol, Olodaterol, Theophyllin
AndereZytostaika, Kortikoide (z.B. Prednisolon), Nicotine, Progesteron, Phenytoin, L-Thyroxin

Summary_Schlafstörungen

ZUSAMMENFASSUNG

Die hier aufgeführten Empfehlungen zur medikamentösen Therapie von Schlafstörungen entsprechen im Wesentlichen der aktuellen Europäischen Leitlinie für Schlafstörungen 2017, der S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen Kapitel „Insomnie bei Erwachsenen“, Update 2016/2017 und der amerikanischen Leitlinie der American College of Physicians (ACP, 2016).

Benzodiazepine (BZ) und Benzodiazepinagonisten (BZRA) können bei guter Evidenzlage ausschließlich kurzfristig bei nicht organischen Schlafstörungen angewendet werden, wenn die Erstlinienbehandlung mit kognitiver Verhaltenstherapie – Insomnie (CBT-I) – nicht ausreichend wirksam ist oder nicht verfügbar ist. Die an der Schlaf-Wach-Regulierung beteiligen Neurotransmitter und Neuropeptide sind bei Schlafstörungen speziell in emotionsregulierenden und kognitiven Zentren erhöht und bilden den Ansatzpunkt für pharmakologische Therapien der Schlaflosigkeit.

Einige sedierende Antidepressiva können bei mittlerer Evidenzlage auch für eine kurzfristige Behandlung verwendet werden. Dabei sollten die Dosierungen für Antidepressiva zur Behandlung von Schlaflosigkeit in der Regel viel niedriger als die empfohlenen Dosen für mittelgradige oder schwere Depressionen gewählt werden. Studien konnten signifikant kurzfristige Effekte auf subjektive und polysomnografische Parameter mit niedrig dosiertem Doxepin zeigen. Antihistaminika und Antipsychotika werden nicht zur Behandlung von Schlafstörungen empfohlen, genauso wie Melatonin und Phytotherapie aufgrund von mangelnder Evidenz auch nicht für Schlafstörungen empfohlen werden. Einige Metaanalysen schlussfolgerten, dass die Wirksamkeit sedierender Antidepressiva schwächer ist als die von BZ/BZRA. Positive Effekte von Trazodon konnten bei Schlafstörungen bei geriatrischen Patienten und im Rahmen von Alzheimer-Krankheiten gefunden werden.

SUMMARY

Update on chronic „non-organic sleep disorders“ – drug therapy

The recommendations for drug therapy for sleep disorders listed here are essentially the same as the current european guideline for sleep disorders in 2017, the S3 guideline for non-restorative sleep/sleep disorders, "Insomnia in adults", Update 2016/2017 and the american guideline for insomnia of the American College of Physicians (ACP, 2016).

Benzodiazepines (BZs) and benzodiazepine agonists (BZRAs) can, if well-established, only be used on a short-term basis for non-organic sleep disorders if first-line treatment with cognitive-behavioral insomnia (CBT-I) is not sufficiently effective or unavailable. The neurotransmitters and neuropeptides involved in sleep-wake regulation in sleep-disorders are particularly elevated in emotion-regulating and cognitive centers and form the starting point for pharmacological therapies for insomnia.

Some sedative antidepressants may also be used for short-term treatment. In general, dosages for antidepressants used to treat insomnia should be much lower than the recommended doses for moderate or severe depression. Studies have shown significant short-term effects on subjective and polysomnographic parameters with low-dose doxepin. Antihistamines and antipsychotics are not recommended for the treatment of sleep disorders, just as melatonin and phytotherapy are not recommended for sleep disorders due to lack of evidence. Some meta-analyzes concluded that the efficacy of sedating antidepressants is weaker than that of BZ/BZRA. Trazodone has been shown to have positive effects on geriatric patients and sleep disorders in Alzheimer's disease.

PHARMAKOTHERAPIE VON SCHLAFSTÖRUNGEN

Es wurden mehrere Übersichtsarbeiten zu Hypnotika veröffentlicht [10]. Zu den verfügbaren Substanzen gehören BZ und BZRA, Antidepressiva, Antipsychotika, Antihistaminika, phytotherapeutische Substanzen und Melatonin (Tabelle 2).

Tabelle 2: Hauptmedikamentenklassen zur Behandlung von Schlafstörungen in Europa
Tabelle 2: Hauptmedikamentenklassen zur Behandlung von Schlafstörungen in Europa

Die Meta-Analysen zur Wirksamkeit von BZ und BZRA bei der Behandlung von Schlafstörungen werden in Tabelle 3 zusammengefasst. Diese Meta-Analysen zeigen deutlich, dass BZ und BZRA in der Kurzzeitbehandlung (≤ 4 Wochen) von Schlafstörungen wirksam sind. Pillai et al. [11] analysierten Daten aus einer randomisierten kontrollierten Studie mit BZRA nach Definitionen der Behandlungsreaktion/Remission und beobachteten positive Behandlungsreaktionen in 76,7 % der Fälle und Remissionen bei 47,7 % der Teilnehmer.

Table 3: Meta-Analysen zur Wirksamkeit von BZ und BZRA bei der Behandlung von Schlafstörungen
Autor (Jahr)PopulationAnzahl der Studien/Anzahl der PatientenInterventionStudien EndpunkteEffekte auf die Studien Endpunkte
Nowell et al. (1997) [12]Primäre Insomnia22/1894BZ + Zolpidem versus Placebo, kurze BehandlungSOL, NOA, TST, SQsignifikante Verbesserung des Schlafes
Holbrook et al. (2000) [13]Primäre Insomnia45/2672BZ + Zolpidem versus Placebo, kurze BehandlungSOL, TST, USEa) signifikante Verbesserung des Schlafes b) erhöhtes Risiko für die Verwendung
Dündar et al. (2004) [14]Insomnia24/3909BZ versus BZRA, kurze BehandlungSOL, TST, NOA, WASO, SQ, USEa) kein Unterschied zwischen Substanzen b) USE wurde wegen schlechter Datenqualität nicht analysiert
Glass et al. (2005) [15]Insomnia, Alter > 60 Jahre24/2417BZ + BZRA versus Placebo, kurze BehandlungSQ, SOL, TST, NOA, USEa) signifikante Verbesserung des Schlafes b) Erhöhtes Risiko für die Verwendung
Buscemi et al. (2007) [16]Chronische Insomnia105/5582BZ + BZRA + Sedierende AntidepressivaSOL + sekundäres Outcome, USEBZ und BZRA sind wirksam; mehr USE mit aktiven Medikamenten im Vergleich zu Placebo
Huedo-Medina et al. (2012) [17]Insomnia13/4378BZRA (Zolpidem, Zaleplone, Eszopiclone)SOL + sekundäre Ergebnissekleine, aber signifikante Auswirkungen auf subjektive und objektive SOL
Winkler et al. (2014) [18]Insomnia31/3820BZ, BZRA, Sedierende Antidepressiva, MelatoninPolysomnografische und subjektive SchlafparameterBZ und BZRA haben signifikante Auswirkungen auf subjektive und objektive Ergebnisse; kleinere Effekte für Antidepressiva
BZ, Benzodiazepine; BZRA, Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten; NOA, Anzahl der Erweckungen; SOL, Schlafbeginn-Latenz; SQ, Schlafqualität; TST, Gesamtschlafzeit; USE, unerwünschte Nebenwirkungen; WASO, Weckzeit nach dem Schlafbeginn.

Die Wirksamkeit von Antidepressiva bei der Behandlung von Schlafstörungen werden in Tabelle 3 (oberes Panel) zusammengefasst. Es sollte angemerkt werden, dass Dosierungen für Antidepressiva zur Behandlung von Schlaflosigkeit in der Regel viel niedriger sind als die empfohlenen Dosen für Depressionen. Nur wenige randomisierte kontrollierte Studien haben die Wirksamkeit dieser meist sedierenden Antidepressiva bewertet. Sedierende Antidepressiva sind beruhigende, antidepressiv wirkende Substanzen (Hypnotika), die dadurch den Schlaf verbessern können. Die Autoren der ersten beiden Metaanalysen schlussfolgerten, dass die Wirksamkeit sedierender Antidepressiva schwächer ist als die von BZ/BZRA. McCleery et al. [19] beschrieben positive Effekte von Trazodon bei Schlafstörungen im Rahmen von Alzheimer-Krankheiten. Die Metaanalyse von Yeung et al. [20] befassten sich ausschließlich mit niedrig dosiertem Doxepin und zeigten, dass kurzfristig signifikante Effekte auf die subjektiven und polysomnografischen Parameter auftreten.

Tabelle 4: Meta-Analysen zur Wirksamkeit sedierender Antidepressiva und phytotherapeutischer Interventionen bei der Behandlung von Schlafstörungen
Autor (Jahr)PopulationAnzahl der Studien/Anzahl der PatientenInterventionStudien EndpunkteEffekte auf die Studien Endpunkte
Sedierende Antidepressiva
Buscemi et al. (2007) [16]Chronische Insomnia105/873BZ + BZRA + Sedierende AntidepressivaSOLsedierende Antidepressiva sind weniger wirksam als BZ/BZRA
Winkler et al. (2014) [18]Insomnia31/3820BZ + BZRA + sedierende Antidepressiva + Melatoninsubjektive und objektive Schlafparametersedierende Antidepressiva sind weniger wirksam als BZ/BZRA
McCleery et al. (2014) [21]Insomnia mit Morbus Alzheimer5/313Trazodone + Melatonin + RamelteonSOL, TST, WASO, SETrazodon verbessert TST und SE
Yeung et al. (2015) [20]Insomnia9/1983Niedrig dosiert Doxepinsubjektive und objektive Schlafparameterkleine bis mittlere Effekte für Schlafunterhalt und TST, aber keine Effekte für SOL
Phytotherapeutische Medikamente
Bent et al. (2006) [22]Insomnia16/1093Baldrian versus Placebo, KurzzeitbehandlungSQ, SOLa) leichte Verbesserung für die Schlafqualität b) keine Verbesserung anderer Schlafparameter c) schlechte Qualität der Studien
Fernández-San-Martín et al. (2010) [23]Insomnia18/1317Baldrian versus PlaceboSQkeine Auswirkungen auf quantitative Parameter, geringe Auswirkungen auf SQ
Leach and Page (2015) [24]Insomnia14/1602Baldrian, Kamille, Kava, WulingSOL, SE, TST, SQkeine signifikanten Effekte
Ni et al. (2015) [25]Insomnia76/7240CHM versus Placebo versus BZPSQI, CGICHM besser als Placebo, aber schlechte Qualität der Studie
BZ, Benzodiazepine; BZRA, Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten; CGI, klinischer Gesamteindruck; CHM, chinesische Kräutermedizin; PSQI, Pittsburgh Schlafqualität Index; SE, Schlafeffizienz; SOL, Schlafbeginn-Latenz; SQ, Schlafqualität; TST, Gesamtschlafzeit; WASO, Weckzeit nach dem Schlafbeginn.

Es gibt keine Meta-Analysen zur Wirksamkeit von Antipsychotika bei Schlafstörungen, aber es gibt vier systematische Reviews. Monti und Monti [26, 27] und Cohrs [28] kamen zu dem Schluss, dass sedierende Antipsychotika die Gesamtschlafzeit bei Patienten mit Schizophrenie erhöhen. Anderson und Vande Griend [29] und Thompson et al. [30] schlussfolgern, dass die Beweise für Quetiapin unzureichend sind, um seine Anwendung bei der Behandlung von Schlafstörungen ohne psychiatrische Störungen, insbesondere im Hinblick auf seine möglichen Nebenwirkungen, zu empfehlen.

Die Darstellung der Tabelle 4 (unteres Feld) fasst die Metaanalysen zur Wirksamkeit von Phytotherapeutika bei der Behandlung von Schlafstörungen zusammen. Die Autoren dieser Publikationen kamen einstimmig zu dem Schluss, dass die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien gering war und weitere Studien notwendig sind. Die Metaanalysen zeigten keine klinisch relevante Wirksamkeit der untersuchten Substanzen. Eine Metaanalyse von Studien zur chinesischen Kräutermedizin (CHM) ergab, dass CHM dem Placebo hinsichtlich seiner Wirkung auf subjektive Schlafparameter überlegen ist und ebenso effektiv wie BZ ist. Die Autoren der Metaanalyse betonen jedoch die schlechte Qualität der Originalstudien, die von den Autoren dieser Leitlinie nicht unabhängig beurteilt werden können, da alle Originalmanuskripte auf Chinesisch veröffentlicht wurden.

Tabelle 5 fasst Meta-Analysen zur Wirksamkeit von Melatonin (hauptsächlich Präparaten mit schneller Freisetzung, aber auch Ramelteon) zur Behandlung von Schlafstörungen zusammen. Diese Metaanalysen liefern kein einheitliches Bild bezüglich der Wirksamkeit von Melatonin und des Melatonin-Rezeptor-Agonisten Ramelteon. Buscemi et al. [31] und Ferracioli-Oda et al. [32] berichteten, dass Melatonin die Schlaflatenz verringert, was auch für Ramelteon demonstriert wurde [33]. Kuriyama et al. [34] fanden signifikante positive Effekte von Melatonin auf die Latenzzeit und Schlafqualität des Schlafes. Die Auswirkungen waren jedoch klinisch gering. Einige der ursprünglichen Studien untersuchten auch unerwünschte Nebenwirkungen und folgerten, dass Melatonin eine sichere Droge ist.

Tabelle 5: Meta-Analysen zur Wirksamkeit von Melatonin und Melatonin-Rezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Schlafstörungen
Autor (Jahr)PopulationAnzahl der Studien/Anzahl der PatientenInterventionStudien-EndpunkteEffekte auf die Studien-Endpunkte
Brzezinski et al. (2005) [35]Verschiedene Populationen einschließlich Schlaflosigkeit17/284Melatonin 0.3–40 mg versus PlaceboSOL, TST, SESOL ↓; TST ↑; SE ↑
Buscemi et al. (2005) [36]Primäre Schlafstörungen14/425Melatonin 1–5 mg versus PlaceboSOL, WASO, TST, SE, SQ, USESOL ↓; bester Effekt in der Schlafphasenverzögerung
Buscemi et al. (2006) [37]Sekundäre Schlafstörungen15/524Melatonin 1–10 mg versus PlaceboSOL, USEkeine Effekte auf SOL keine USE
Braam et al. (2009) [38]Schlafprobleme mit intellektueller Dysfunktion9/183Melatonin 0.5–9 mg versus PlaceboSOL, TST, NOASOL ↓; TST ↑; NOA ↑
Geijlswijk et al. (2010) [39]Verzögerte Schlafphasen-Syndrom9/317Melatonin 0.3–5 mg versus PlaceboDLMO, SOL, TSTPhase Advance DLMO, verbesserter Schlaf
Ferracioli-Oda et al. (2013) [40]Primäre Schlafstörung19/1683Melatonin 1– 10 mg versus PlaceboSOL, TST, SQmoderate Auswirkungen auf die Schlafkontinuität
Liu and Wang (2012) [33]Chronische Insomnia8/4055Ramelteon 4–32 mg versus PlaceboSOL, USEpositive Effekte auf subjektive/objektive SOL/keine USE
McCleery et al. (2014) [21]Insomnia mit M. Alzheimer5/313Trazodon, Melatonin, RamelteonSOL, TST, WASO, SEkeine Hinweise die Melatonin/Ramelteon unterstützen
Kuriyama et al. (2014) [41]Insomnia13/5812RamelteonSOL, TST, SQSOL ↓; SQ ↑; klinisch geringe Auswirkung
Zhang et al. (2016) [42]Schlafstörungen mit neurodegenerativen Erkrankungen9/370MelatoninPSQIpositive Auswirkungen auf PSQI und RBD
DLMO, dim light melatonin onset; NOA, Anzahl der Erweckungen; PSQI, Pittsburgh Schlafqualität Index; RBD, schnelle Augenbewegung Schlafverhaltensstörung; SE, Schlafeffizienz; SOL, Schlafbeginn-Latenz; SQ, Schlafqualität; TST, Gesamtschlafzeit; USE, unerwünschte Nebenwirkungen; WASO, Weckzeit nach dem Schlafbeginn.

Die genannten Hinweise deuten darauf hin, dass BZ und BZRA kurzfristig verwendet werden können, wenn die Erstlinienbehandlung (CBT-I) unwirksam oder nicht verfügbar ist (qualitativ hochwertige Beweise). Einige sedierende Antidepressiva können auch für eine kurzfristige Behandlung verwendet werden (mäßige Qualitätsbeweise). Antihistaminika und Antipsychotika werden nicht zur Behandlung von Schlafstörungen empfohlen (starke Empfehlung – niedrige bis sehr geringe Qualität), und Melatonin und Phytotherapie werden auch nicht für Schlafstörungen empfohlen (schwache Empfehlung – schlechte Evidenz; Tabellen 4–6).

Tabelle 6: Antipsychotika/Neuroleptika für die Behandlung von Schlafstörung bei Psychosen
WirkstoffEmpfohlene Dosierung (mg)aHWZ in hAnwendungsgebieteHinweise zur Verwendung
Antipsychotika mit Zulassung für isolierte Schlafstörungen
Melperon25–1004–8Zur Behandlung von Schlafstörungen, Verwirrtheitszuständen und zur Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen, insbesondere bei: – Patienten der Geriatrie und Psychiatrie, – Psychosen, Oligophrenie, organisch bedingter Demenz, Psychoneurosen, – Alkoholkrankheit.geeignet zur Sedierung/Schlafunterstützung bei geriatrischen Patienten
Pipamperon40–12017–22Schlafstörungen, insbesondere bei geriatrischen Patienten; psychomotorische Erregungszustände.
Antipsychotika ohne Empfehlung für isolierte Schlafstörungen
Quetiapin12,5–1507–12Schizophrenie; manische und depressive Episoden bei bipolarer Erkrankung, Phasenprophylaxegeeignet zur Sedierung/Schlafunterstützung bei psychiatrischer Komorbidität, komplexes Nebenwirkungsprofil beachten
Olanzapin5–1032–52Schizophrenie; akute Manie; Phasenprophylaxe
Prothipendyl40–1202–3Dämpfung psychomotorischer Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
Chlorprothixen15–908–12Zur Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen im Rahmen akuter psychotischer Syndrome; zur Behandlung von maniformen Syndromen.
Levomepromazin15–3015–30Zur Dämpfung psychomotorischer Unruhe und Erregungszustände im Rahmen psychotischer Störungen; bei akuten Erregungszuständen bei manischen Episoden; zur Kombinationstherapie bei der Behandlung von schweren und/oder chronischen Schmerzen.
Tabelle 6: Antipsychotika/Neuroleptika für die Behandlung von Schlafstörung bei Psychosen
WirkstoffEmpfohlene Dosierung (mg)aHWZ in hAnwendungsgebieteHinweise zur Verwendung
Antipsychotika mit Zulassung für isolierte Schlafstörungen
Melperon25–1004–8Zur Behandlung von Schlafstörungen, Verwirrtheitszuständen und zur Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen, insbesondere bei: – Patienten der Geriatrie und Psychiatrie, – Psychosen, Oligophrenie, organisch bedingter Demenz, Psychoneurosen, – Alkoholkrankheit.geeignet zur Sedierung/Schlafunterstützung bei geriatrischen Patienten
Pipamperon40–12017–22Schlafstörungen, insbesondere bei geriatrischen Patienten; psychomotorische Erregungszustände.
Antipsychotika ohne Empfehlung für isolierte Schlafstörungen
Quetiapin12,5–1507–12Schizophrenie; manische und depressive Episoden bei bipolarer Erkrankung, Phasenprophylaxegeeignet zur Sedierung/Schlafunterstützung bei psychiatrischer Komorbidität, komplexes Nebenwirkungsprofil beachten
Olanzapin5–1032–52Schizophrenie; akute Manie; Phasenprophylaxe
Prothipendyl40–1202–3Dämpfung psychomotorischer Erregungszustände im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
Chlorprothixen15–908–12Zur Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen im Rahmen akuter psychotischer Syndrome; zur Behandlung von maniformen Syndromen.
Levomepromazin15–3015–30Zur Dämpfung psychomotorischer Unruhe und Erregungszustände im Rahmen psychotischer Störungen; bei akuten Erregungszuständen bei manischen Episoden; zur Kombinationstherapie bei der Behandlung von schweren und/oder chronischen Schmerzen.

RISIKEN UND NEBENWIRKUNGEN DER SCHLAFLOSIGKEITSBEHANDLUNG

In Bezug auf Hypnotika wurde eine Vielzahl von Nebenwirkungen wie Kater, nächtliche Verwirrtheit, Stürze, Rebound-Schlaflosigkeit, Toleranz und Abhängigkeit berichtet [43, 44]. Diese Nebenwirkungen werden oft durch die Polymedikation, insbesondere bei älteren Erwachsenen, verschärft. Es ist unumstritten, dass BZ und BZRA das Potenzial für Toleranzentwicklung und Abhängigkeit haben. Es liegen jedoch nur wenige Daten zur Anzahl der Patienten vor, die bei einer Einnahme von BZ oder BZRA für einen bestimmten Zeitraum abhängig werden. Hallfors und Saxe [45] zeigten in einer Metaanalyse, dass Substanzen mit kurzen Halbwertszeiten die Abhängigkeit schneller induzieren. Darüber hinaus wurden die akuten kognitiven Effekte von Zopiclon, Zolpidem, Zaleplon und Eszopiclon in einer Metaanalyse von Stranks und Crowe [46] untersucht. Aufgrund ihrer Befunde legen sie nahe, dass Zolpidem und Zopiclon signifikante negative Auswirkungen auf die kognitive Leistung am nächsten Tag haben. Weitere bemerkenswerte Ergebnisse im Hinblick auf die negativen Auswirkungen von BZRA sind: Tom et al. [47], die berichteten, dass die Anwendung von Zolpidem mit einem größeren Risiko für Hüftfrakturen und traumatische Hirnverletzungen verbunden ist als Eszopiclon; Sun et al. [48], die eine signifikante Beziehung zwischen Zolpidemkonsum und Suizidversuchen sowie beendeten Suiziden aufzeigten; und Joya et al. [49], die im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für leichte Infektionen mit Eszopiclon und Zolpidem zeigten. In einer Meta-Analyse konnte gezeigt werden, dass negative Effekte bis zu sechs Monaten bestehen können [50]. Angesichts der Beweise haben Glass et al. [51] schlussfolgern, dass die unerwünschten Nebenwirkungen die Vorteile von BZ/BZRA bei älteren Menschen >60 Jahre überwogen haben.

Es wurden drei Metaanalysen zu den Auswirkungen von BZ und BZRA auf die Fahrfähigkeiten veröffentlicht. Verster et al. [52] zeigten, dass BZ und Zopiclon zu beeinträchtigten Fahrfähigkeiten führen. Rapoport et al. [53] und Dassanayake et al. [54] zeigten eine signifikante Korrelation zwischen BZ-Nutzung und Unfällen. Eine Kombination aus Alkoholkonsum und BZ-Aufnahme erhöht das Risiko für Unfälle weiter. Bemerkenswert ist, dass sedierende Antidepressiva das Risiko von Unfällen erhöhen.

Es wurde diskutiert, wenn auch kontrovers, ob BZ und BZRA das Mortalitätsrisiko erhöhen. In Bezug auf die vorhandenen Beweise haben Palmaro et al. [55] führten eine Analyse von zwei großen Kohortenstudien aus Frankreich (n = 60.000 Patienten) und Großbritannien (n = 90.000 Patienten) durch. Diese Autoren zeigten, dass die gelegentliche Aufnahme von BZ mit einem Anstieg der Mortalität verbunden war. Darüber hinaus weisen Daten der American Cancer Society darauf hin, dass die Kombination von Schlaflosigkeit mit der Einnahme von Hypnotika mit einer erhöhten Mortalität einhergehen kann [56–58]. Weitere Studien [59–61] untersuchten die Mortalität bei der Anwendung von BZ, Antidepressiva und Antipsychotika bei Patienten mit Parkinson, Demenz und Schlaganfall. Diese Studien zeigten auch eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit Psychopharmaka.

EMPFEHLUNGEN

Allgemeine Empfehlungen für die Diagnose und Therapie von Schlafstörungen sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Bitte beachten Sie, dass diese Empfehlungen weitgehend der den Richtlinien für die Behandlung von Schlafstörungen des American College of Physicians (ACP, 2016) entsprechen. Beide Richtlinien empfehlen CBT-I als First-Line-Behandlung bei Schlafstörungen. In Bezug auf die pharmakologische Behandlung von Schlafstörungen gab eine Richtlinie der American Academy of Sleep Medicine eine „schwache“ Empfehlung für Orexinrezeptorantagonisten, BZ, BZRA, Doxepin und Ramelteon zur Behandlung von Schlafstörungen [62]. Substanzen wie Trazodon, Tiagabin, Diphenhydramin, Melatonin, Tryptophan und Baldrian wurden in dieser Leitlinie explizit nicht empfohlen.
TherapieEmpfehlungen
Pharmakologische InterventionenEine pharmakologische Intervention kann angeboten werden, wenn CBT-I nicht wirksam oder nicht verfügbar ist.
BZ und BZRABZ und BZRA sind wirksam bei der Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen (≤ 4 Wochen; qualitativ hochwertige Evidenz). Die neueren BZRA sind ebenso wirksam wie BZ (mäßige Qualität). BZ/BZRA mit kürzeren Halbwertszeiten kann weniger Nebenwirkungen in Bezug auf die Sedierung am Morgen haben (Befunde von mäßiger Qualität). Eine Langzeitbehandlung von Schlafstörungen mit BZ oder BZRA wird aufgrund fehlender Evidenz und möglicher Nebenwirkungen/Risiken nicht empfohlen (starke Empfehlung, qualitativ minderwertige Evidenz). Bei Patienten, die täglich Medikamente einnehmen, wird eine Reduktion auf eine intermittierende Dosierung dringend empfohlen (starke Empfehlung, qualitativ minderwertige Evidenz).
Sedierende AntidepressivaSedierende Antidepressiva sind wirksam bei der kurzfristigen Behandlung von Schlafstörungen; Kontraindikationen müssen sorgfältig abgewogen werden (mäßige Evidenz). Eine langfristige Behandlung von Schlafstörungen mit sedierenden Antidepressiva wird aufgrund mangelnder Evidenz und möglicher Nebenwirkungen / Risiken nicht empfohlen (starke Empfehlung, unzureichende Evidenz).
AntihistaminikaAufgrund unzureichender Evidenz werden Antihistaminika nicht zur Behandlung von Schlafstörungen empfohlen (starke Empfehlung, qualitativ minderwertige Beweise).
MelatoninMelatonin wird im Allgemeinen wegen der geringen Wirksamkeit zur Behandlung von Schlafstörungen nicht empfohlen (schwache Empfehlung, schlechte Qualität).
PhytotherapieBaldrian und andere Phytotherapeutika werden wegen unzureichender Evidenz nicht zur Behandlung von Schlafstörungen empfohlen (schwache Empfehlung, unzureichende Evidenz).
Tabelle 8: Pharmakotherapeutische Optionen bei Schlaflosigkeit in der Praxis [63–66] (geringe bis mäßige Evidenzqualität).
GenerikaHinweise, Nebenwirkungennormale Dosis
Zopiclon3x 5, 7.5mg T• für Schlaflosigkeit angezeigt • verbessert die Einschlaflatenz (~ 19 min), die Gesamtschlafzeit (~ 45 min), das Erwachen nach dem Schlafbeginn (~ 11 min) • Risiko von körperlicher Toleranz und Abhängigkeit • A/E: metallischer Nachgeschmack3.75–7.5 mg max: 5.0mg bei Älteren oder Patienten mit Nieren/Leber Erkrankungen
NON-BENZODIAZEPINES (Z-drugs)ZolpidemX 5, 10mg S• für Schlaflosigkeit angezeigt • verbessert die Schlaf-Startlatenz (~ 15 min), die Gesamtschlafzeit (~ 23 min) • oral auflösende Tablette – kann nicht geteilt werden • weniger Chance für einen Hangover-Effekt • Risiko von physischer Toleranz und Abhängigkeit • A/E: tagsüber Benommenheit, Schwindel, Amnesie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Stürze5–10 mg
Doxepin 10, 25, 50, 100mg C 3, 6mg • 3 mg: Verbesserung der Gesamtschlafzeit (~ 12 min), Erwachen nach Schlafbeginn (~ 10 min) • 6 mg: Verbesserung der Gesamtschlafzeit (~ 17 min), Wachzustand nach Schlafbeginn (~ 14 min) • kann nicht innerhalb von 3 h nach einer Mahlzeit eingenommen werden, aufgrund der verzögerten Resorption und möglicher Schläfrigkeit am nächsten Tag • minimales Risiko von körperlicher Toleranz/Abhängigkeit; betrachten Sie Doxepin, wenn Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit ein Problem darstellt • A/E: anticholinerge Nebenwirkungen mit höheren Dosen10–50 mg C 3–6 mg T
Trazodon 50, 100, 150mg T• Trazodon ist indiziert gegen Depression; begrenzte Beweise für Schlaflosigkeit • geringeres Risiko des Katereffekts aufgrund der kurzen Halbwertszeit • minimales Risiko von Toleranz / Abhängigkeit • geringe anticholinerge Wirkung • A/E: orthostatische Hypotonie, Priapismus bei Männern (selten)3–6 mg T
Vermeiden Sie bei älteren Menschen das Risiko kognitiver und verhaltensbedingter Nebenwirkungen, Stürze und Frakturen Flurazepam, Oxazepam, Triazolam sind für primäre Schlaflosigkeit indiziert, werden aber nicht empfohlen
BENZODIAZEPINES (BZD)Temazepam 15, 30 mg C• für Schlaflosigkeit angezeigt • Risiko von körperlicher Toleranz und Abhängigkeit • geringes bis mittleres Risiko des Katers am Morgen aufgrund der mittleren Halbwertszeit • A/E: Schwindel, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Stürze/Frakturen15–30 mg hs
OVER-THE-COUNTERMelatoninx 1, 3 oder 5 mg C 2mg controlled release C 3mg S, various formulations• schlechter Schlafeffekt (kann die Schlafbeginn-Latenz verringern) • [~ 7 min], Gesamtschlafzeit erhöhen [~ 8 min] und die Schlafqualität verbessern • Melatonin hat keinen Einfluss auf das Absetzen von Benzodiazepin, während die Wirkung von Melatonin auf die Schlafqualität inkonsistent ist • keine offensichtliche physische Toleranz und Abhängigkeit • Bedenken hinsichtlich der Reinheit • A/E: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Reizbarkeit, Bauchkrämpfe0.3–5 mg (übliche Dosis 1–3 mg), 30–90 min vor dem zu Bettgehen, kann auch bei Tag/Nacht Rhythmus Verschiebungen genutzt werden
Tabelle 8: Pharmakotherapeutische Optionen bei Schlaflosigkeit in der Praxis [63–66] (geringe bis mäßige Evidenzqualität)
Tabelle 8: Pharmakotherapeutische Optionen bei Schlaflosigkeit in der Praxis [63–66] (geringe bis mäßige Evidenzqualität)

AUSBLICK FÜR DIE ZUKUNFT

In Bezug auf die am häufigsten verwendeten Hypnotika wie Benzodiazepin und Benzodiazepinagonisten aber vielleicht auch bei Antidepressiva und Antipsychotika sollte die Frage der Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei Langzeitbehandlung in naturalistischen Studien behandelt werden. Es wäre besonders hilfreich, vor dem ersten Verschreiben zu wissen, welcher Patient welche Substanz missbrauchen könnte oder welcher auf sie angewiesen sein wird [67, 68].

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